新冠口服药：疫情下药企的“最后一块蛋糕”将花落谁家？
1月20日，MPP（药品专利组织）宣布，其与包括复星医药、博瑞医药、迪赛诺医药、朗华制药、龙泽制药在内的27家企业签订协议，将为全球105个中低收入国家或地区生产及供应高质量、可负担的默沙东口服抗新冠病毒药物Molnupiravir仿制药。
此次公告是基于2021年10月默沙东与MPP所签署的自愿许可协议。根据协议，27家仿制药制造公司无需支付专利许可费用，就可生产默沙东新冠口服药的原料药或成品药。
消息一出，涉及到的企业股价纷纷上涨，值得注意的是，虽然此次协议中涉及到五家中国企业，但是他们所生产的Molnupiravir仿制药不被容许在中国市场销售。
图1. MPP与27家仿制药制造公司签订协议
关于MPP
MPP于2010年在日内瓦成立，致力于增加中低收入国家获得救命药物的可能性以及提高药物开发能力。通过对所需药物进行优先排序和许可，汇集知识产权专利，来鼓励仿制药的生产以及新药的开发。
具体的实施过程是这样的：MPP与原研药企就药品专利的自愿许可进行谈判，仿制药企向MPP申请获得专利池中的专利实施许可，生产并向中低收入国家供应仿制药。也就是说MPP组织本身是不生产和销售仿制药的，充当的是一个中介的角色。
MPP许可为非独占许可，所以可准许多家仿制药企业参与申请，并且通过市场竞争，可以进一步降低药品价格，让更多人可以获得治疗药物，解决发展中国家以及欠发达地区的药物的可及性问题。
药企为何甘愿放弃原研药？
原因不外乎两点，一是大家穷，原研药价格高负担不起，造成相关市场小，开拓的性价比相对不高。二是借助MPP协议，原研药药企可以获得一笔许可使用费，在获得良好国际名声的同时，对主力市场的销售也不会造成任何干扰，更重要的是原研药企可因此从资本市场获得“补偿性收入”。
所以其实原研药企也并没有少赚，而是双赢的局面。
而目前中国市场在各个跨国药企的规划中，都处于一个未来营收重要增长点的定位。属于重要市场的范围，自然不可能轻易被原研药企业“放弃”。
此次默沙东的新冠口服药MPP许可排除中国市场，并非是首次。根据MPP网站公开的信息，此前有三家中国药企获得了关于富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）的MPP许可，根据许可协议，中国药企生产的TDF仿制药（包括含有TDF组合制剂）可以销往112个国家，但中国不在其列。
目前，全球有两款小分子新冠药物获批EUA，分别为默沙东Molnupiravir与辉瑞 PAXLOVID，在与MPP签署的仿制药授权协议中，中国均不在仿制药可销往市场之列。
MPP许可也可能会带来惰性，比如它会减弱发展中国家挑战专利的激情。考虑到中国市场通常被排除在外，中国药企申请MPP许可其实也并不积极。究其根本，是中国制药行业的逐渐完善与崛起。
新冠病毒的战争还在继续，新冠口服药的研发如火如荼，根据有关报道，在今年的下半年，我们有望迎来国产的第一个新冠口服药的上市申请。
国产新冠口服药研发现状
国内的新冠口服药目前基本处于临床阶段，进展较快的有君实生物的VV116。笔者在下面简单介绍以下国内企业的新冠口服药的进展现况。
君实生物
2021年10月4日，君实宣布与旺山旺水达成合作，共同开展口服核苷类抗新冠病毒候选药物VV116在全球范围内的临床开发和产业化工作。VV116 分别向中国和乌兹别克斯坦药品监管部门递交了临床试验申请。2021年12月，乌兹别克斯坦卫生部已批准VV116 的紧急使用授权。
国内II/III期临床正在准备中，企业预估在2022年下半年递交上市（NDA）申请。国内上市申请正同步推进中。
根据相关报道，VV116对各个变异株的耐药屏障高，在体内外都表现出显著的抗新冠病毒作用，具有口服利用度高等特点。
开拓药业
普克鲁胺在2021年年中，获得巴拉圭国家公共卫生和社会福利部的EUA，此前三月，在巴西进行的普克鲁胺治疗重症新冠患者的临床试验达到主要终点，临床数据显示普克鲁胺可将重症新冠患者的死亡风险降低92%，并缩短平均住院时间9天。
但在2021年12月，开拓药业发布公告称普克鲁胺在全球III期临床试验中未达到统计学显著性，开拓药业预计调整临床试验设计，继续招募只有基础性疾病和/或无新冠疫苗接种史的高风险新冠患者。
真实生物
阿兹夫定由现任河南师范大学校长常俊标教授发明、河南真实生物、郑州大学、 河南师范大学、河南省科学院高新技术研究中心共同研发。目前正在巴西等国开展新冠的Ⅲ期临床研究。
先声药业
2021年 11 月 17 日，先声药业集团宣布与中国科学院上海药物研究所（上海药物所）等就抗新型冠状病毒新药开发达成项目合作。
SIM0417针对 SARS-CoV-2病毒复制必需的关键蛋白酶3CL起作用，在临床前动物模型上显示了良好的抗病毒活性和安全性，对包括德尔塔毒株在内的多种新冠变异毒株均有很强的抑制作用。具有成为新一代口服新冠特效药的潜力。
广生堂
2021年12月广生堂称其控股子公司广生中霖与上海药明康德签订抗新型冠状病毒小分子口服药 3CL 蛋白酶抑制剂合作开发合同书，委托药明康德开展项目的临床前研究工作和临床 I 期试验的申报工作。
双方签署开发合同后，预计于 2022 年第四季度完成相关的临床前研究开发工作。项目研究开发成果和知识产权归属于广生堂，临床试验申办权和新药证书归广生堂独家所有。
云顶新耀
2022年1月14日，云顶新耀与新加坡实验药物研发中心公布了一项全球授权许可——云顶新耀以总价近2亿美金的价格获得EDDC研发的一组 3CL蛋白酶抑制剂的全球独家授权。
与其他同类口服抗新冠病毒产品相比，EDDC-2214 具有更好的体外药效和临床前口服生物利用度，评估 EDDC-2214 的临床试验有望于今年下半年启动。
小结
新冠疫苗的出现，让科兴手握big Pharma的入场劵，2021年上半年销售额为700多亿元，净利润为546亿元；美国的新冠检测盒大订单，也让九安医疗一时间成为妖股。在与新冠病毒的这场战疫中，作为疫情常态化的最后一个板块——新冠口服药，国内药企必将摩拳擦掌，背水一战！
神话或许不会再被铸造，但是新冠口服药必须被拿下！
诸君拭目以待……
参考资料：
1.27 generic manufacturers sign agreements with MPP to produce low-cost versions of COVID-19 antiviral medication molnupiravir for supply in 105 low- and-middle-income countries
2.中泰证券
3.中外27家药企获新冠口服药仿制许可，为何中国不在对应销售国家之列？
4.国产新冠口服药在乌兹别克斯坦获紧急使用授权，VV116是什么？
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